Фармакокинетика
Фармакокине́тика (от др.-греч. φάρμακον — лекарство и κίνησις — движение) — раздел фармакологии, изучающий кинетические закономерности химических и биологических процессов, происходящих с лекарственным средством в организме животного или человека. Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой; говорят, что фармакокинетика — это наука о химических превращениях лекарства в организме, тогда как фармакодинамика — это наука о механизме действия лекарства на организм.
Иначе говоря, фармакокинетика — это судьба отдельно взятой молекулы лекарственного вещества (биохимическая трансформация молекул лекарства в организме), а фармакодинамика — это судьба организма после действия этого лекарственного вещества (механизм действия и эффекты)
Основные фармакокинетические процессы: всасывание, экскреция (выведение), распределение и метаболизм.
Содержание
История развития
Основы фармакокинетики создавались учёными разных специальностей в различных странах.
В 1913 году биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен, основываясь на ранних работах Виктора Анри, предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств.
Шведские физиологи Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных уравнений при анализе различных способов введения лекарственных средств.
Американский физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистических моментов для оценки параметров фармакокинетики по экспериментальным данным.
Основы метаболизма лекарственных средств были заложены английскими биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951).
Практические аспекты применения фармакокинетики для оптимизации фармакотерапии разрабатывали К. Лапп во Франции (1948—1956), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (1960) и, собственно фармакокинетику, — Дост (1953—1968) в Германии (последний — автор термина «фармакокинетика»).
Развитие фармакокинетики до начала 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствительных и селективных методов анализа микроконцентраций лекарственных веществ в биологических средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьёва и В. П. Яковлева.
Методы исследования
Фармакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путём исследования зависимости терапевтического, токсического и побочных эффектов лекарственных средств от их концентраций в месте действия или в анализируемой биологической среде (чаще всего в крови) и расчёту оптимальных режимов введения препаратов для создания и поддержания оптимальных концентраций лекарственных веществ.
Для определения микроконцентраций лекарственных веществ и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральный, иммунохимический, радиоизотопный и другие методы.
Фармакокинетические процессы
Всасывание
Во всех случаях, когда лекарственное средство вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путём всасывания; в случае твёрдой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулы лекарственного вещества проникают в системный кровоток, чаще всего путём простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. Так называемые пролонгированные (ретардированные) лекарственные формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лекарственного вещества в организм и его биодоступность.
При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости, ректальные — из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.
Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания — это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приёме лекарства после еды.
Распределение по органам и тканям
В организме лекарственное вещество распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лекарственного вещества к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологического действия лекарственного вещества — его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лекарственного вещества в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелательным побочным эффектам (например, к канцерогенезу).
Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объёма распределения может принимать реальные значения, соответствующие объёму крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма. Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объём организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями.
Метаболизм
Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединения с остатками глюкуроновой, серной, уксусной кислот, глутатионом. Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой. Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, лёгких, кожи, мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме. Биологическое значение метаболических превращений — подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.
Экскреция
Лекарственные вещества выводятся из организма с мочой, калом, потом, слюной, молоком, с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лекарственного вещества в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем. Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется суммой трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органических анионов, катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ. Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.
Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лекарственных веществ в грудном молоке, что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.